Dwadzieścia lat po wydarzeniach ukazanych w ostatnim filmie z serii, tytułowy bohater „Johna Rambo” (SYLVESTER STALLONE) mieszka w północnej Tajlandii i zajmuje się przewozem, rybołówstwem oraz łapaniem jadowitych węży. Rambo od dawna porzucił walkę, mimo że nieopodal, na granicy z Birmą, od sześćdziesięciu lat trwa wojna domowa Karenów z wojskowym reżimem.

Jego nastawienie ulegnie zmianie, gdy o pomoc w dotarciu do obozów kareńskich poproszą go amerykańscy misjonarze - Sarah (JULIE BENZ) i Michael Bennet (PAUL SCHULZE). Wszystkie drogi prowadzące do bazy partyzantów zostały zaminowane, więc lekarstwa i pożywienie można przewieźć jedynie rzeką Saluin. Po namyśle John Rambo przystaje na propozycję i zabiera podróżników we wskazane miejsce.

Dwa tygodnie później Rambo dowiaduje się od pastora Arthura Marsha (KEN HOWARD), że misjonarze zostali uwięzieni w obozie wojskowym. Pomimo swojej niechęci do wszelkich form przemocy, postanawia przewieźć w pechowe miejsce najemników, którym Marsh zlecił odbicie misjonarzy.

Tak rozpoczyna się przeprawa przez piekło na ziemi.